plot

Dr. Jumba Jookiba ilmuwan "genius jahat" diadili oleh badan pemerintah galaksi akibat melakukan eksperimen genetika secara ilegal, termasuk membuat Experiment 626, seekor monster kurang ajar yang diprogram untuk menghancurkan, dan hampir mustahil dihancurkan. Jumba dihukum penjara, dan Eksperimen 626 menerima hukuman berupa pengasingan di sebuah asteroid. Ketika sedang diangkut dengan kapal Captain Gantu, 626 melarikan diri dengan pesawat kecil ke planet Bumi. Pemimpin galaksi Grand Councilwoman secara diam-diam memerintahkan Agent Pleakley bekerja sama dengan Jumba untuk menangkap 626. Eksperimen 626 mendarat darurat di Hawaii dan selamat tiba di Bumi. Namun setelah itu pingsan tertabrak truk yang lewat. Para sopir truk yang menabraknya mengira 626 adalah sejenis anjing trah, dan membawanya ke tempat penampungan anjing liar.

Nani Pelekai, adalah gadis Hawaii berusia 19 tahun yang seorang diri mengasuh adik perempuan bernama Lilo. Orang tua dari kakak beradik ini baru saja meninggal dunia dalam kecelakaan. Pekerja sosial Cobra Bubbles khawatir Nani tidak mampu mengasuh Lilo yang aktif dan sulit diatur. Cobra mengusulkan Lilo dimasukkan ke rumah yatim atau dicarikan orang tua asuh, tapi usul tersebut ditolak oleh Nani. Nani membolehkan Lilo memelihara seekor anjing setelah mendengar doa Lilo di kamar yang memohon agar diberikan seorang sahabat. Lilo tidak memiliki "seorang teman pun" karena anak perempuan sebaya semua menjadikannya bulan-bulanan. Di tempat penampungan anjing, Lilo langsung jatuh hati pada Eksperimen 626, meskipun Nani dan petugas tempat penampungan curiga dengan kelakuan "anjing" yang "aneh" itu. Lilo mengadopsi Eksperimen 626 sebagai binatang peliharaan, dan menamakannya "Stitch". Stitch mengajak Lilo berkeliling mencari jalan melarikan diri. Namun akhirnya menyerah setelah tahu dirinya berada di sebuah pulau yang dikelilingi laut. Kelemahan utama Stitch adalah tidak dapat berenang. Stitch dengan cepat tenggelam ke dasar laut dan perlu ditolong oleh Lilo yang pandai menyelam.

Nani yang sibuk mencari-cari pekerjaan, terpaksa mengajak Lilo dan Stitch ketika diwawancarai. Lilo mengajarkan Stitch agar tidak terlalu agresif dengan mendorongnya bertingkah laku seperti Elvis Presley yang menurutnya adalah "warga panutan". Tingkah laku Stitch sewaktu menghindari aksi tangkapan Jumba dan Pleakley, merusak kesempatan Nani untuk mendapat kerja. Seorang kawan Nani yang bernama David melihat Nani yang gagal melamar menjadi penjaga pantai akibat ulah Stitch. Nani yang sedang bersedih diajak David berselancar. Ketika Nani, Lilo, dan Stitch sedang berselancar di ombak besar, Jumba sekali lagi berusaha menangkap Stitch dengan menariknya dari bawah air. Namun yang terjadi, Stitch ikut menarik Lilo ke dasar laut. Walaupun mereka semuanya selamat kembali ke pantai, Cobra melihat peristiwa itu dari tepi pantai. Stitch dilihatnya seperti berusaha menenggelamkan Lilo. Kepada Nani, Cobra berkata bahwa keesokan harinya Lilo terpaksa diambil untuk dicarikan orang tua asuh. Stitch menyesal telah membuat banyak kesulitan, dan pergi meninggalkan Lilo dan Nani. Lilo berkata "Namun aku akan mengingatmu. Aku ingat semua yang sudah pergi."

Keesokan harinya, ketika Nani sedang menunggu kedatangan Cobra, David datang menyampaikan tawaran kerja. Mengingat hari masih pagi, Nani setuju untuk pergi bersama David. Lilo diminta Nani agar baik-baik di rumah sementara Nani pergi wawancara. Jumba memergoki Stitch yang sedang bersembunyi di hutan. Kepadanya Jumba berkata bahwa Stitch tidak akan benar-benar memiliki "keluarga" karena Eksperimen 626 diciptakan hanya untuk menghancurkan. Di bawah tembakan gencar Jumba yang mengejarnya, Stitch berlari ke rumah Lilo. Melihat Stitch sedang berduel dengan Jumba, Lilo menelepon Cobra untuk meminta bantuan. Rumah Lilo jadi hancur berantakan karena duel Stitch dan Jumba.

Ketika Nani dan Cobra beradu pendapat mengenai Lilo, sendirian Lilo menyelinap ke hutan untuk menemui Stitch. Stitch mengaku kepada Lilo bahwa dirinya makhluk asing dari luar angkasa. Ketika Lilo mengatakan bahwa Stitch sudah merusakkan segalanya, keduanya ditangkap oleh Captain Gantu. Nani terkejut melihat Captain Gantu memasukkan Lilo dan Stitch ke dalam tabung kaca, dan dibawa pergi dengan pesawat luar angkasa. Namun, Stitch berhasil membebaskan diri setelah pesawat Gantu mengangkasa. Nani kemudian menyadari bahwa Stitch bukanlah seekor anjing, dan meminta penjelasan yang sebenarnya dari Stitch. Sosok Jumba dan Pleakley sebagai makhluk asing juga terbongkar oleh Nani ketika keduanya sedang menangkap Stitch. Jumba dan Pleakley akhirnya mengaku kenal Lilo, dan mau membantu Stitch membebaskan Lilo sedang dibawa Gantu ke luar angkasa. Stitch mengejar Gantu dengan bantuan pesawat yang dikemudikan Jumba. Setelah meledakkan truk tanker di kawah gunung berapi, Stitch melesat ke udara mengejar pesawat Gantu. Stitch berhasil mengalahkan Gantu dan membebaskan Lilo. Setelah pesawat Jumba mendarat di Bumi, mereka dipergoki oleh Grand Councilwoman yang ternyata sudah tiba di Bumi untuk menangkap Stitch. Namun akhirnya Grand Councilwoman tidak tega melihat Stitch yang sudah belajar berbicara, dan akrab dengan Nani dan Lilo. Setelah melihat sertifikat kepemilikan anjing atas nama Lilo yang menyatakan Lilo sebagai pemilik Stitch, Councilwoman secara resmi menyatakan Stitch sebagai bagian dari keluarga Nani dan Lilo. Stitch diizinkannya tinggal di Bumi bersama manusia sebagai pengasuh. Councilwoman memerintahkan para penjaga untuk menangkap Gantu. Pleakley dan Jumba tidak dibolehkan kembali ke pesawat luar angkasa mereka. Cobra ternyata mantan agen CIA spesialis makhluk asing. Sebelumnya Cobra sudah pernah bertemu Councilwoman diRoswell pada tahun 1973. Councilwoman meminta Cobra untuk mengawasi keluarga baru Stitch. Ditemani Jumba dan Pleakley, Stitch diterima sebagai anggota keluarga Nani dan Lilo.